Jaké léky by se neměly užívat s grapefruitem?

Nepřípustnost kombinace užívání grapefruitové šťávy a užívání léků je většině lékařů a lékárníků dobře známa. Ale kolik lidí ví, zda se tento zákaz vztahuje na všechny drogy nebo jen na některé a proč? A ze všech rozmanitých potravinářských produktů je to opravdu jen grapefruitová šťáva, která způsobuje klinicky významné interakce s léky ve fázích jejich metabolismu?

Ne každá statisticky významná farmakokinetická interakce léků mezi sebou nebo s jídlem je také klinicky významná. To znamená, že se nemusíte vždy chytat za hlavu při další zprávě jako: „Ruselská kapusta zasahuje do metabolismu drogy X.“ Zjišťují se důsledky dopadu jednoho produktu (činidla) na rychlost metabolismu jiného (substrátu) (David J., 2009): (a) závažnost interakce (změny hladiny substrátu v krevní plazmě) a (b) terapeutický index substrátu.

Tabulka 1

Kategorizace závažnosti interakce substrát-reagent v závislosti na změně AUC (David J., 2009).

Poměr ploch pod křivkami (AUC) s a bez expozice činidlu	Expresivita interakce
Tabulka 2	Důsledky inhibice nebo indukce aktivity enzymů odpovědných za metabolismus léčiv (substrátů) při expozici inhibičním činidlům nebo induktorům (David J., 2009)

Vlastnosti činidel	Změna farmakokinetiky substrátu		Možné klinické následky
	Rychlost metabolismu	Plazmatická koncentrace
Inhibice metabolismu	Snižuje se	Stoupá	Zvyšuje se účinnost a toxicita
Indukce metabolismu	Stoupá	Snižuje se	Účinnost je snížena nebo chybí

V této publikaci neuvažujeme o vlivu potravy na vstřebávání a distribuci léčiv, i když k němu přirozeně také dochází (Mozayani A., Raymon LP, 2004). Vraťme se tedy k metabolismu. Jaké potraviny tedy mění metabolismus léků v klinicky významné míře?

Dietní protein urychluje vstřebávání a oxidaci mnoha léků (teofylin, steroidní hormony) a také snižuje jejich reabsorpci v renálních tubulech (allopurinol). To znamená, že dieta s vysokým obsahem bílkovin může snížit účinnost léků a dieta s nízkým obsahem bílkovin může zvýšit účinnost a toxicitu. Při léčbě teofylinem byl proto u dětí pozorován častější rozvoj záchvatů bronchiálního astmatu na pozadí vysokoproteinové diety než na vysokosacharidové dietě. Výsledky farmakokinetických studií použití léku allopurinol na pozadí nízkoproteinové diety naznačovaly, že změny v metabolismu léku mohou vést k rozvoji nežádoucích účinků. Vysokoproteinová dieta může navíc snížit propustnost hematoencefalické bariéry, takže nízkoproteinová dieta může být pro pacienty s Parkinsonovou chorobou při léčbě levodopou výhodnější.

Zelenina z čeledi zelí (brukvovité), stejně jako vojtěška, díky přítomnosti derivátů indolu ve svém složení, indukují metabolickou oxidaci léčiv a mnoha xenobiotik, včetně aflatoxinů a mnoha karcinogenů. V klinických studiích vedlo nahrazení jiné zeleniny zelím k významnému zvýšení oxidačního metabolismu antipyrinu a fenacetinu a také ke konjugaci acetaminofenu (paracetamolu).

Brassica jsou také schopny interferovat s farmakologickým účinkem warfarinu a dalších kumarinových derivátů. Totéž platí pro špenát. Tato zelenina je bohatá na vitamín K, který působí jako antagonista výše zmíněných léků. Proto se při předepisování dlouhodobé antikoagulační léčby doporučuje upravit konzumaci zeleniny bohaté na vitamín K a dalších „metabolicky aktivních“ potravin s ohledem na ukazatele protrombinového času.

Grapefruitová šťáva je nejvíce studovaným produktem, pokud jde o její účinek na lékový mechanismus. Během 20 let od první zprávy o interakci mezi šťávou z tohoto citrusového ovoce a felodipinem (antagonista vápníkových kanálů) se o tomto problému objevilo mnoho publikací (Harris RZ et al., 2003; Fujita K., 2004; Murray M., 2006).

Grapefruitová šťáva inhibuje aktivitu jedné z izoforem (CYP 3A4) cytochromu P450, který v lidských játrech kvantitativně převládá mezi ostatními izoformami a je zodpovědný za metabolismus přibližně poloviny léků používaných v současné době v klinické praxi (David J. , 2009). Tato dobře známá vlastnost CYP 3A4 je zde uvedena záměrně, protože vzhledem k tomu se mnozí domnívají, že pití grapefruitové šťávy a užívání drog jsou obecně neslučitelné. Jaterní přeměnu pod vlivem CYP 3A4 totiž grapefruitový džus nijak nenaruší! A pouze enzym, který se nachází v buňkách tenkého střeva, je inhibován grapefruitovou šťávou. Pokud lék (například midazolam) podléhá oxidaci pod vlivem jaterního i střevního CYP 3A4, grapefruitová šťáva působí pouze na tu část, která se ve střevě přeměňuje.

Furanokumariny z grapefruitové šťávy (zejména deriváty bergamottinu) nevratně inhibují CYP 3A4. To znamená, že jejich přítomnost v trávicím traktu není nutná pro ovlivnění metabolismu substrátu. Obnovení aktivity enzymu o 50 % vyžaduje v průměru 24 hodin a o 100 % – až 72 hodin Vliv grapefruitové šťávy na metabolismus léčiv je možný pouze při splnění následujících tří podmínek (David J., 2009):

Spektrum léků, jejichž metabolismus může být vlivem grapefruitové šťávy narušen, ve skutečnosti není tak široký. V tabulce 3 léky jsou rozděleny do tří kategorií (A, B a C) v závislosti na závažnosti inhibičního účinku při konzumaci porce grapefruitové šťávy (1 sklenice) normální koncentrace. Krajan je pravděpodobně více zvyklý pít grapefruit než džus. Každý si tak může ověřit, že 1 sklenice šťávy (200-250 ml) pochází z 1 celého ovoce.

Tabulka 3

Tři kategorie léků v závislosti na možnosti klinicky významné interakce s grapefruitovou šťávou (David J., 2009)

Kategorie A	Kategorie B	Kategorie C
Makrolidy
Klaritromycin, erythromycin, telithromycin
Sedativa, antipsychotika a další psychofarmaka
Alprazolam, quazepam, klozapin, fluvoxamin, haloperidol, metadon, sertralin	Triazolam, midazolam, diazepam	buspirone
Antagonisté vápníkového kanálu
Amlodipin, diltiazem, nikardipin, nifedipin, nimodipin, verapamil	nisoldipin	Felodipin
Antiarytmikum
Amiodaron, chinidin
Statiny (inhibitory HMC-CoA reduktázy)
Atorvastatin, pravastatin	Lovastatin	Simvastatin
Antikonvulziva
fenytoin	karbamazepin*
Imunosupresiva
cyklosporin*
Antivirový
Amprenavir, indinavir
Hormony
Ethinylestradiol, 17a-estradiol, prednison, methylprednisolon, L-tyroxin
Jiné drogy
Acebutolol, digoxin, glyburid, omeprazol, skopolamin, sildenafil

* Kategorie B přiřazena kvůli úzkému terapeutickému indexu a zvýšenému riziku toxicity.

Doporučení týkající se užívání grapefruitové šťávy při užívání různých léků jsou následující (David J., 2009):

Ve vysvětlivkách k tabulce je poznamenáno, že nezahrnuje zřídka předepisovaná léčiva (jako jsou antimalarika a antiparazitika), stahovaná z amerického trhu (terfenadin, cisaprid – nejsou také dostupné na ukrajinském trhu) a neregistrovaná v USA (například blokátory β-adrenergních receptorů talinolol, celiprolol – platí i pro Ukrajinu). Pro našeho čtenáře se tedy tento seznam také zdá být zcela úplný.

Interakce léčiv a grapefruitového džusu (a také, pozor (!), pomerančového džusu) má další aspekt spojený s přítomností látek, které inhibují transportní polypeptidy organických kyselin ve svém složení. V důsledku tohoto účinku se snižuje absorpce léčiv. Z léků přítomných na americkém trhu se to v klinicky významné míře týká pouze fexofenadinu (původní lék Allegra/Telfast, „sanof-aventis“). V tomto případě může být pravděpodobnost interakce minimalizována, pokud je mezi užitím léku a šťávy časový odstup alespoň 2 hodiny.

O interakci léčiv a léčivých rostlin je poměrně málo informací. Pravděpodobně mnohem méně, než si rozsah tohoto problému zaslouží (Boullata JI et al., 2004). Dostupné informace, i když ne vždy kvalitní, se staly základem pro zařazení do návodu k lékařskému použití např. stejného warfarinu, upozornění na zesílení jeho účinku při konzumaci ginkgo biloby, česneku (Allium sativum), anděliky (Angelica sinensis), papája (Carica papaya), šalvěj (Salvia miltiorrhiza), brusinka (Vaccinium oxycoccos) a oslabená ženšenem (Panax ginseng) a třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum).

Třezalka tečkovaná, která indukuje CYP 3A4 a CYP 2E1, snižuje krevní koncentraci nejen kumarinových derivátů, ale také digoxinu, theofylinu, cyklosporinu, inhibitorů proteáz, amitriptylinu a perorálních kontraceptiv. Navíc je tento efekt výraznější u žen než u mužů.

Bylo hlášeno, že ženšen způsobuje manické epizody a yohimbin (Pausinystalia yohimbe) zvyšuje riziko hypertenze u pacientů užívajících antidepresiva.

Mnoho lidí ví, že při užívání inhibitorů enzymu monoaminooxidázy (MAO) je nepřípustné konzumovat potraviny bohaté na tyramin. Tento biogenní amin, stejně jako ostatní fenylethylaminy, vzniká z tyrosinu působením tyrosindekarboxylázy, bakteriálního a houbového enzymu. Fenylethylaminy jsou normálně deaminovány v játrech a tenkém střevě. Pokud je enzym MAO blokován inhibitorem, fenylethylaminy jsou absorbovány a vytlačují norepinefrin z nervových zakončení. V důsledku toho se může vyvinout arteriální hypertenze a cévní příhody. Je všeobecně známo, že zrající sýry, uzená masa, uzené, nakládané a sušené ryby a mnohá vína jsou bohaté na tyramin, ale ne každý ví, že fenyletylaminy mohou vznikat při skladování v mnoha výrobcích, zejména nakládaných a jinak fermentovaných. Spodně kvašené pivo je tedy velmi bohaté na fenyletylamin, stejně jako výčepní pivo, které odleželo několik dní po otevření sudu. Proto se těm, kteří užívají inhibitory MAO, doporučuje jíst pouze čerstvé potraviny a omezit příjem tyraminu na 5 mg. Opatrnosti je však třeba při konzumaci potravin, jako je avokádo, maliny, sójová omáčka, arašídy a pokrmy z nepasterizovaného mléka. Tato dieta by měla být dodržována 4 týdny po ukončení terapie. Mimochodem, někteří lidé obecně netolerují zvýšené množství finylethylaminu, což se může projevit jako bolesti hlavy podobné migréně (McCulloch J., Murray AH, 1977).

Furazolidon (antimikrobiální látka) a meperidin (narkotické analgetikum) mají také slabou schopnost inhibovat MAO.

Důležitou otázkou je interakce drog a alkoholu. Kromě disulfiramu, léku speciálně určeného k léčbě závislosti na alkoholu, metronidazolu, derivátů sulfonylmočoviny (látky snižující cukr), griseofulvinu, prokarbazinu (protinádorové látky), některých cefalosporinových antibiotik a případně ketokonazolu, cefoperazonu, cefmetazolu a ceftriaxonu mají schopnost inhibovat enzym alkoholdehydrogenázu. Zajímavé také je, že maso grilované na dřevěném uhlí urychluje u zdravých pacientů metabolismus fenacetinu, theofylinu a antipyrinu. Polycyklické aromatické uhlovodíky, také přítomné v cigaretovém kouři, zesilují dealkylaci fenacetinu a indukují cytochromový systém.

V klinické farmacii, stejně jako v medicíně, tedy neexistují žádné maličkosti. Na příkladu analýzy interakce léků a grapefruitového džusu je jasně vidět důležitost důkladného seznámení zdravotnického pracovníka s tématy ovlivňujícími zdraví pacientů. Ostatně zjevně nestačí, když lékárník nebo lékař doporučí jednoduše zdržet se pití grapefruitového džusu při užívání drog. Takovou radu může dát každý, protože téměř každý „o tom něco slyšel“. Ale zvážit přínosy a rizika na základě kvalitních zdrojů informací je skutečným povoláním a odpovědností profesionála.

V roce 1989 bylo zjištěno, že malá studie zkoumající interakci mezi felodipinem a alkoholem, ve které byl grapefruitový džus (JJ) používán jako činidlo upravující chuť, zvyšuje koncentraci tohoto blokátoru kalciového kanálu v krvi [1]. Následně bylo zjištěno, že GS je schopen interakce s řadou dalších léků, což vede ke zvýšení jejich biologické dostupnosti, zvýšení maximálních koncentrací v krvi a plochy pod křivkou koncentrace-čas (AUC). Klinické důsledky interakce závisí na množství a načasování podání GS. Efekt se vyznačuje výraznou individuální variabilitou. U pacientů s vysokou citlivostí překračují maximální krevní koncentrace léků interagujících se šťávou kontrolní hodnoty o 200 % nebo více. Poločas rozpadu léčiv a doba dosažení jejich maximálních koncentrací se přitom ve většině případů nemění.

Změny ve farmakokinetických parametrech léků pod vlivem GS naznačovaly, že mechanismus interakce je zprostředkován hlavním enzymem systému cytochromu P450 – CYP3A4. Tento enzym je zodpovědný za metabolismus přibližně 60 % léčiv biotransformovaných v játrech a 70 % léčiv biotransformovaných ve střevě. Léky metabolizované tímto enzymem (substráty CYP3A4) jsou uvedeny v tabulce. GS inhibuje CYP3A4 a tím inhibuje metabolismus jeho substrátů, což vede ke zvýšení jejich koncentrací v krvi.

Teoreticky lze předpokládat, že GS interaguje s kterýmkoli ze substrátů. Největší riziko klinicky významných interakcí však existuje u léků, které podléhají rozsáhlému presystémovému metabolismu ve střevní stěně. Nepřímé důkazy naznačují, že ve střevě GS inhibuje nejen CYP3A4, ale také glykoprotein P [2]. Funkce posledně jmenovaného je odstraňovat (eflux) chemikálie, včetně léků, z buňky. Inhibice glykoproteinu P vede k inhibici efluxního mechanismu a zvýšené biologické dostupnosti léčiv.

Nejlépe prozkoumanými interakcemi GS s antagonisty kalcia dihydroperidinu jsou felodipin, nifedipin, nitrendipin a nisoldipin [3–10]. U všech dihydropyridinů je oxidace dihydropyridinového kruhu za účasti CYP3A4 hlavní metabolickou cestou, takže interakce s HS se zdá být skupinovým účinkem těchto léků [4]. GS inhibuje metabolismus felodipinu a nifedipinu v jakékoli perorální lékové formě [7, 9].

Při užívání 10 mg felodipinu ve formě tablet s pomalým uvolňováním současně s 250 ml komerčního GS byla AUC v průměru 3x vyšší než tento parametr u pacientů v kontrolní skupině, kteří dostávali vodu [8]. Podobné výsledky byly získány při použití homogenizovaných segmentů grapefruitu a jeho extraktu bez segmentů [8].

U zdravých starších dobrovolníků (70-83 let) došlo při užití jedné dávky (5 mg) dlouhodobě působícího felodipinu s 250 ml GS k významnému poklesu systolického a diastolického krevního tlaku a ke zvýšení srdeční frekvence ve srovnání do kontrolní skupiny [11]. Vyšší věk je tedy rizikovým faktorem pro rozvoj klinicky významných důsledků interakce HS s dihydropyridiny. Studie s nisoldipinem ukázala, že je vhodné vyloučit HS z diety alespoň 3 dny před zahájením léčby [10].

Bylo zjištěno, že maximální krevní koncentrace verapamilu, blokátoru kalciových kanálů, který nepatří do skupiny dihydropyridinů, se také významně zvyšuje při současném užívání s GS [3, 4]. Zároveň diltiazem neinteragoval s GS [12].

Z léčiv jiných farmakologických skupin si ve světle uvažovaného problému zaslouží zvláštní pozornost inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), antihistaminikum druhé generace terfenadin a prokinetikum cisaprid. Tyto léky jsou široce používány v lékařské praxi, a to i pro účely samoléčby. Všechny podléhají presystémovému metabolismu ve střevě a jejich biologická dostupnost se může zvýšit, když je inhibován CYP3A4. Existují tedy patogenetické základy pro vytváření vysokých koncentrací těchto léků v krvi při interakci s GS. Jejich vysoké koncentrace jsou zároveň spojeny s rizikem závažných komplikací. Terfenadin a cisaprid tak mohou vést k prodloužení QT intervalu na EKG, což zase predisponuje k rozvoji život ohrožující polymorfní komorové tachykardie (torsade de pointes) a náhlé smrti [13, 14]. Inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou způsobit rhabdomyolýzu, poruchu plazmatických membrán kosterních svalů, vedoucí k uvolňování rozkladných produktů do krve s poškozením životně důležitých orgánů (15).

Normálně je terfenadin před vstupem do celkového krevního řečiště téměř úplně metabolizován CYP 3A4. Koncentrace nemetabolizovaného léčiva v krevním séru nepřesahuje 3 % [4, 16]. Ve 2 studiích vedla HS indukovaná akumulace nemetabolizovaného léku k významnému prodloužení QT intervalu [3, 17]. Stupeň narušení metabolismu terfenadinu závisel na době podávání šťávy. Při současném užívání s terfenadinem byl nemetabolizovaný lék detekován v krvi všech pacientů účastnících se studie. Při užití šťávy 2 hodiny po terfenadinu bylo nemetabolizované léčivo zjištěno u 30 % pacientů [4]. Klinický význam této interakce nebyl objasněn, nicméně vzhledem k závažným následkům (včetně fatálních) interakcí terfenadinu s makrolidovými antibiotiky a antimykotiky ze skupiny imidazolových derivátů je třeba se užívání GS během léčby tímto antihistaminikem vyvarovat.

Při současném podávání cisapridu v dávce 10 mg a 250 ml GS bylo rovněž pozorováno zvýšení maximálních koncentrací léčiva v krvi (Cmax kontrolních pacientů užívajících vodu, 65 ± 398 ng/ml; Cmax pacientů užívajících šťávu 87 ± 40 ng/ml, P = 0,009). Plocha pod koncentrační křivkou se zvětšovala během 25 hodin studie. Došlo k významnému prodloužení doby dosažení maximálních koncentrací léčiva v krvi. Stupeň zvýšení koncentrací v krvi a plocha pod koncentrační křivkou se u jednotlivých pacientů významně lišily. U některých pacientů je tedy v důsledku individuálních metabolických charakteristik možné významné zvýšení koncentrací cisapridu v krvi, což vede k riziku torsade de pointes.

Mezi inhibitory HMG-CoA reduktázy patří mezi substráty CYP3A4 lovastatin, simvastatin a atorvastatin [18]. Interakce těchto léků s GS byla studována v malých klinických studiích. V randomizované dvoufázové zkřížené studii dostávalo 10 dobrovolníků 200 ml HS nebo vody 3x denně po dobu 2 dnů. Třetí den všichni účastníci studie užili 60 mg simvastatinu s 200 ml GS nebo vody. Stejný nápoj ve stejné dávce byl navíc podán 1,25 a 11,25 hodiny po podání simvastatinu. U dobrovolníků užívajících GS se maximální sérová koncentrace nemetabolizovaného simvastatinu zvýšila přibližně 9krát (z 5,1 na 31,4krát, P